TABULETTAE EX MACHINA
Александр Шкроб
Компьютерное проектирование лекарственных, а, точнее, биологически-активных соединений - сравнительно молодая технология, суть которой часто неведома не то что компьютерщикам, но даже многим химикам и фармакологам, профессионально занимающимся созданием лекарств. Она условно может быть разделена на две ветви - поиск соединений с нужной активностью среди уже известных веществ и конструирование ранее неизвестных. Обе эти ветви, которые можно объединить словом "предсказание", в реальной практике используются чаще всего совместно, дополняя и обогащая возможности исследователя.
Особые приметы
Предсказания структуры биологически-активных соединений, как и любые другие, можно делать двумя принципиальными разными способами: либо, основываясь на полном и количественном описании природы мишени и эффектора, либо, не имея такого описания, - используя аналогии и различные эмпирические корреляции. Точно так, например, мы можем, опираясь на законы механики, уверенно предсказать движение небесных тел, но используем статистику и экстраполяцию, чтобы угадать перемещение пилотируемого человеком самолета.
В простейшем варианте, корреляционный подход сводится к выявлению главных особенностей рассматриваемых объектов. Любопытно проследить, как он развивался применительно к созданию новых биологически-активных, в том числе лекарственных, соединений. Сведения об их структуре накапливались двумя совершенно различными путями. С одной стороны, химикам и фармакологам за последние 200 лет стали известны многие высокоактивные природные соединения, обладающие, подчас чрезвычайно сложным строением (хинин, морфин, стрихнин, стероидные половые гормоны и т.д.), а с другой - за этот период среди несметного множества синтетических органических соединений нет-нет, да обнаруживались ценные лекарственные вещества. Так, совершенно случайно были открыты доселе применяемые аспирин, фенацетин, антипирин, стрептоцид. Оба эти направления породили разные подходы к установлению корреляций между структурой химического соединения и его биологической активностью.
* * *
Другой пример - синтетические эстрогены - синэстрол, гексэстрол и др. , - в молекулах которых есть две гидроксильные группы, разнесенные на такое же расстояние, как в женском стероидном половом гормоне эстрадиоле.
Еще один пример - миорелаксанты декаметоний и суберилхолин, которые, подобно алкалоиду тубокурарину (действующему началу яда кураре), содержат в молекуле две аммонийные группы. И больше ничего общего!
Итак, оказалось, что молекулу лекарственного соединения, с некоторым приближением, можно рассматривать как своего рода штатив, на котором в определенной ориентации и на определенном удалении размещены функционально необходимые группировки (совокупность таких групп иногда называют фармакофором). При этом конструкция штатива, сиречь устройство основного структурного блока молекулы, допускает довольно широкие вариации.
Вот мы впервые подошли к использованию вычислительной техники: Если
известно, что в структуре нужной молекулы должен присутствовать фармакофор,
то для ее поиска/конструирования есть два пути. Первый - "танцевать" от
фармакофора, достраивая его по всем правилам химии до цельной молекулы.
Второй - искать среди известных соединений те, в чьей структуре уже присутствует
фармакофор (разумеется, помимо непременного присутствия фармакофора накладывается
множество других требований - на молекулярный вес, отсутствие "посторонних"
фармакофоров и токсических групп, растворимость и т.д.). Оба пути сопряжены
с перебором огромного числа вариантов, а именно это и есть самая подходящая
работа для компьютера. Мы далее рассмотрим преимущества и недостатки обоих
подходов, а пока заметим, что, введя понятие "фармакофор", мы ничуть не
приблизились ни к выяснению мишени для данного типа лекарственных соединений,
ни к пониманию механизму их действия.
Лекарства - это химические вещества, - которые так или
иначе вводят в организм, чтобы устранить или предотвратить различные заболевания.
Обычно лекарства представляют собой более или менее сложные смеси. Лекарства
обязательно содержат биологически-активные соединения, которые, собственно,
вызывают нужный эффект - о них и пойдет речь дальше, тогда как остальные
компоненты выполняют различные вспомогательные функции. Запомните главное
- практически все биологически-активные соединения, как природного происхождения,
так и синтезированные химиками, активны, прежде всего, потому, что они
связываются в организме с молекулами биополимеров, обычно белков: ферментов
или рецепторов. Почему так? Это понятно, если вспомнить, что ферменты
- биологические катализаторы, а рецепторы так или иначе управляют работой
ферментов в ответ на химические или иные внешние сигналы. Скорости всех
биохимических реакций тщательно сбалансированы эволюцией, так что и аномальное
ускорение, и аномальное замедление отдельных реакций - вредоносны. Если
организму не удается каким-либо образом компенсировать подобные отклонения
от нормы - они проявляются в виде заболеваний. И, напротив, возвращение
к норме есть выздоровление, или, по крайней мере, устранение признаков
болезни. Вот пример: Если с помощью аспирина подавить в организме синтез
т.н. простагландинов - химических сигналов тревоги, - утихают воспалительные
процессы, являющиеся ответом на эти сигналы.
Разумеется, далеко не всегда связывание сказывается на активности фермента или рецептора. Обычно это происходит если молекула-эффектор занимает место, предназначенное для субстрата или, соответственно, сигнальной молекулы - и тогда речь идет о конкуренции за общий участок связывания. Однако, есть сколько угодно примеров неконкурентного ингибирования, когда эффектор изменяет активность мишени, связываясь вдали от участка связывания естественных лигандов. Отношение скоростей распада и образования фермент-ингибиторного комплекса называют константой диссоциации комплекса; чем она меньше, тем дольше время его жизни. Химики в таких случаях говорят о высоком сродстве компонентов комплекса, а физико-химики - о большой свободной энергии комплексообразования. Напротив, чем больше константа диссоциации, тем выше концентрация ингибитора, необходимая для превращения большинства молекул фермента в комплексы. Итак, на одном конце шкалы располагаются соединения, которые в разумных концентрациях практически не связываются ферментом, а на другом - те, которые практически от него не "отлипают". Однако, мало добиться нужной константы диссоциации: Представьте, что ингибитор связывается не только нужным ферментом, но и многими другими белками. Мало того, что в этом случае он расходуется попусту, такое "дикое" связывание может натворить много лишнего и неожиданного. Отсюда вывод - требуется еще и максимальная избирательность связывания. В совокупности, эти два требования обеспечивают, с одной стороны, уменьшение требуемой дозы будущего лекарства, а с другой - сокращение его побочных эффектов. Разумеется, на самом деле, требований неизмеримо больше, а корреляция с нежелательными последствиями не столь проста. * * * За последние десятилетия наука очень многое узнала о механизмах биологического узнавания. Сильно упрощая, можно выявить в них две главные компоненты - геометрическую или, как говорят, пространственную комплементарность контактных поверхностей молекул в комплексах (каждому выступу отвечает адекватная выемка) и совокупность взаимодействий между этими молекулами: электростатических, гидрофобных, водородных (т.е. обусловленных образованием так называемых водородных связей). Вот аналогия - предпосылкой надежности резьбовых соединениях является большая площадь контактных поверхностей, однако этого мало - нужен еще достаточно большой коэфициент трения между ними. Для нас важно, что и комплементарность, и энергетика межмолекулярных взаимодействий в настоящее время поддаются расчету и описываются наборами численных параметров. |
Групповой фоторобот
По многим причинам в структурах известных лекарственных соединений далеко не всегда удается четко выделить совокупность фрагментов, образующих фармакофор. Главная из них та, что сплошь да рядом кроме набора определенных функциональных групп необходимо соблюсти общие очертания молекулы, распределение на поверхности гидрофобных и полярных участков и т.п. Иными словами - речь идет о трудно формализуемых параметрах, описывающих не дискретные (локальные), а общие свойства объекта. Обычно для выявления скрытых зависимостей используют различные методы корреляционного анализа - и наш случай не составляет исключения. Следует здесь подчеркнуть главное - к каким вычурным фокусам здесь не прибегают, все они исходят из твердого и вполне материалистического убеждения, что биологическое действие химического соединения всецело и однозначно определяется его молекулярной структурой, то есть конкретным множеством атомов, организованных в пространстве посредством фиксированного набора связей. Недаром различные применяемые в этой области технологии объединены названием Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR).
Корреляционный подход позволяет получать обладающие предсказательной силой регрессионные уравнения, причем достоверность этих предсказаний может быть a priori оценена различными статистическими методами. Примером может служить хорошо знакомое студентам-химикам уравнение Гаммета, описывающее влияние заместителей в бензольном кольце на константы диссоциации соответствующих бензойных кислот.
Общей особенностью здесь является рост достоверности предсказаний с увеличением обучающей выборки - поэтому полезный результат возможен лишь при рассмотрении обширного набора соединений. В переводе на общепонятный язык это означает, что успех зиждется на результатах уже затраченного титанического труда химиков-синтетиков и/или требует их дополнительных усилий. Заметим, что наилучшие результаты достигаются при включении в исходную выборку не только "хороших", но и "плохих" соединений, поскольку именно последние несут информацию не только о возможностях, но и об ограничениях.
Пара слов об языках описания: Здесь можно условно выделить две крайности. В принципе можно создать мета-язык, позволяющий однозначно описать химическую структуру любого, даже самого сложного соединения. В конце концов, таким языком химикам-органикам служит номенклатура IUPAC. Однако для наших целей требуется нечто иное - наиболее выгодна система локальных дескрипторов, описывающих данный фрагмент и его ближайшее окружение. Последовательно применение такой системы позволяет создать иерархически построенную модель, в которой учтены и локальные, и общие свойства.
Предельной альтернативой может служить использование в качестве независимых параметров не чисто структурных описаний молекул, а тех или иных физико-химических свойств соответствующих соединений, например, гидрофобности, молекулярного объема, заряда, дипольного момента и т.д. Все эти свойства определяются структурой молекулы, так что такая форма описания есть просто язык верхнего уровня, который соотносится со структурным примерно так, как лисп с ассемблером. Здесь не стоит описывать достоинства и преимущества обоих предельных вариантов - достаточно сказать, что вполне продуктивным и распространенным приемом является их разумное сочетание.
Слабительная виагра
Удачным примером использования структурного языка (его прототип был некогда разработан советским химиком В. Авидоном) служит программа PASS, которую создали В.В. Поройков, Д.А. Филимонов и их коллеги. Она использует обучающую выборку из десятков тысяч соединений, проявляющих более 1000 различных биологических активностей. Результатом применения PASS к каждой тестируемой структуре является список возможных активностей этого соединения с указанием вероятностей их присутствия и отсутствия. Такая программа незаменима при разработке новых препаратов, и вот почему…
Как бы мы ни старались достичь абсолютной избирательности действия лекарства, это - недостижимо ни практически, ни даже теоретически. Практически - поскольку любой идеал почему-то недостижим за данные деньги и в данный срок, а теоретически - по целому ряду тоже вполне рациональных причин. Например, в организме присутствуют сходные ферменты, выполняющие разные функции в разных клетках, и все они будут "вырубаться", хотя целим мы только в один из них. Или, наоборот, какой-нибудь другой фермент, ничего общего не имеющий с ферментом-мишенью, чисто случайно прочно связывается с нашим ингибитором и, допустим, им активируется. Разве можете вы быть стопроцентно уверены, что ключ от вашего шкафа не подойдет к чьему-то письменному столу?
В результате, есть шанс создать замечательное слабительное с сильным снотворным действием или виагру-депрессант. Чтобы не допустить подобного афронта, фармацевтические фирмы затрачивают огромные средства для проверки новых лекарств на побочные эффекты. Круг потенциально возможных побочных эффектов необъятен, и любые его разумные ограничения не увеличивают, а уменьшают риск прокола, поскольку концентрируют усилия на наиболее опасных направлениях. Чтобы их выявить, и используют программы типа PASS.
Кстати, и сама программа PASS имеет своеобразный "побочный эффект". Если последовательно предлагать ей формулы разнообразных соединений, она выделит из этого набора те, которые с заданной вероятностью обладают нужной биологической активностью. Иначе пришлось бы все соединения подряд проверять экспериментально, что обошлось бы еще в ту копеечку, причем с заранее неведомыми шансами на успех: Мы еще вернемся к проблемам перебора, а пока констатируем - и в данном случае никак не используются и не возникают сведения ни о молекулярных мишенях лекарственных соединений, ни о механизмах их действия.
Нужно сказать, что это - ахиллесова пята всех корреляционных подходов. Они, по определению, подобны подбору "бессмысленного" интерполирующего сплайна, а не поиску аппроксимирующего экспериментальные результаты физического закона. Разумеется, это обстоятельство ничуть не умаляет пользы QSAR как средства для обобщения и рационального использования громадного экспериментального материала.
Форма содержания
Прогностические возможности QSAR постоянно совершенствуются. Вот один из возможных свежих примеров... Только что в НИИ биомедицинской химии РАМН защитила диссертацию О.В. Тихонова, занимавшаяся поиском новых ингибиторов моноаминооксидаз - ферментов, играющих ключевую роль в химии психических процессов. Пространственная (трехмерная) структура этих белков доселе неизвестна, однако, в силу необходимости, чисто эмпирически были найдены десятки ингибиторов, широко используемых в медицине.
Тихонова исходила из вполне разумного допущения, что все эти ингибиторы на поверхности белка связываются в одном и том же месте и примерно одним и тем же способом. Поэтому их структуры следует совместить в пространстве так, чтобы совпали общие фрагменты (я, естественно, упрощаю, но не слишком!), и тогда мы получаем как бы слепок с общего участка связывания. Точно так можно получить представление о формах незнакомой дамы, анализируя разношенное содержимое ее бельевой полки.
Следующий шаг очевиден - из сколь угодно большого множества соединений вычислительными методами выделяют те, которые, во-первых, вписываются в габариты полученного слепка, и, во-вторых, имеют характерные фрагменты в характерных точках внутри слепка. В результате удалось отыскать ранее неизвестные носители нужной биологической активности.
Все ли нужно понимать?
Совершенно новые перспективы для компьютерного конструирования биологически-активных соединений открылись в связи с успехами в установлении пространственной структуры белков. Появилась реальная возможность согласовывать структуру эффектора со структурой мишени. Однако, оказалось, что эту возможность далеко не просто использовать, причем трудности носят весьма принципиальный характер и для своего преодоления требуют революционного скачка как в методологии, так и в сознании исследователя.
Очень быстро выяснилось - пространственная структура активных центров ферментов и участков связывания эффекторов сложна и лабильна настолько, что анализ внутрибелковых и лиганд-белковых взаимодействий возможен лишь ценой отказа от привычных представлений о наглядности и понятности. Сейчас кажутся наивными и смешными платформы со штативами и зажимами, которые поддерживали гигантские сооружения из пластмассовых шариков - материальные модели белков, сооружавшиеся в надежде разобраться в механизмах их взаимодействия с субстратами и ингибиторами.
Выход был найден в построении математических моделей белка: В результате мы располагаем неким отображением реальной молекулы, которое в пределе идентично ей по своей геометрии, жесткости и иным свойствам. Паутина внутренних взаимодействий в таких моделях столь же сложна, как и в самих белках, и потому так же мало доступна человеческому "пониманию". Тем не менее, эти модели стало возможным использовать для симуляции поведения белков, в частности, - их взаимодействия с лигандами. Последнее облегчается тем, что в этих взаимодействиях участвуют те же факторы, которые формируют саму белковую глобулу - кулоновы силы, вандерваальсовы контакты, водородные связи.
Ясно что модели такой степени сложности могут "жить" только в компьютерах, и это как раз тот случай, когда вычислительная техника необходима не только из-за своего быстродействия. Она не пытается "понять" - вот в чем дело! В результате на выходе мы имеем правдоподобный (настолько - насколько хороша модель!) ответ, чаще всего не очень понимая, как это случилось. Так реальный эксперимент постепенно стал заменяться вычислительным, необязательно приближая исследователя к полному "пониманию" результатов.
В этой ситуации нет ничего необычного. При определении прочности сложных конструкций их сейчас редко ломают на самом деле, а чаще описывают громоздкой системой уравнений, которая недоступна анализу и допускает только численное решение. Это решение сплошь да рядом бывает неожиданным, правильно предсказывая слабину в совершенно непредсказуемом месте.
Бюро знакомств или воспитание невесты
Технологию компьютерного моделирования белков почти сразу стали использовать при поиске и конструировании ингибиторов или активаторов ферментов. Рассмотрим наиболее важные направления этой прикладной науки. Все они так или иначе опираются на сведения о структуре белок-лигандных комплексов, полученные либо экспериментально (обычно рентгеноструктурными методами), либо расчетным путем с помощью докинга - так называют виртуальное прилаживание лиганда к месту связывания. Известны несколько программ, осуществляющих молекулярный докинг; одна из самых скоростных - DockSearch - создана А.С. Ивановым и В.С. Скворцовым.
Первое из этих направлений - расширение возможностей QSAR-технологий посредством учета реального окружения "обучающих" лигандов в месте их связывания белком. Ясно, что это разумный и продуктивный путь, однако здесь сохраняется потребность в обучающей выборке, т.е. в обширном наборе реальных химических соединений, целевая биологическая активность которых определялась экспериментально, по возможности в стандартных условиях. Кроме того, все предсказания по-прежнему носят характер интерполяции, не позволяя существенно выйти за пределы накопленного опыта.
Второе направление - последовательное построение виртуальных комплексов с белком-мишенью для большого числа органических соединений и прогноз их "качества", т.е. вероятности того, что данное соединение будет "в жизни" конкурентным ингибитором или иным регулятором активности данного белка. Этот прогноз может основываться либо на степени пространственной комплементарности лиганда и выбранного участка связывания, либо на прямых расчетных оценках свободной энергии комплексообразования, либо, наконец, на ее вычислении с помощью корреляционных уравнений, полученных QSAR-методами.
Надежда на результативность скрининга - так именуют перебор более или менее случайно выбранных структур потенциальных лигандов - опирается на святую веру, будто химики наварили столь бездонную прорву органических соединений, что среди них заведомо должны быть нужные для любой цели - ищите и да обрящете! Ну, а поскольку результаты скрининга все же необходимо проверить в реальном эксперименте, искать предлагают среди веществ, представленных в коммерчески-доступных коллекциях. При этом забывают, что в коллекциях собрана сотня-другая тысяч образцов, всего синтезирован миллион-другой соединений, а теоретически их возможны - триллионы. Поэтому шансы не то, чтобы совсем нулевые, но... Тем более, что доступная сотня тысяч еще до собственно скрининга съеживается до десятков тысяч, а то и еще сильнее, при наложении элементарных ограничений на размер молекулы, присутствие в ней необходимых функциональных групп, отсутствие заведомо токсичных фрагментов и т.д.
И все же, вынужденно малая исходная выборка - не главная причина неудач при скрининге. Дело в том, что чем прочнее комплекс органического лиганда с белком, тем более многоточечный характер носит связывание. При этом катионные группы одной молекулы должны располагаться супротив анионных - другой, Н-доноры - супротив Н-акцепторов и т.д. Ясно, что вероятность таких синхронных счастливых совпадений не может быть большой.
Но если так, может быть стоит отказаться от перебора реально доступных соединений и воспользоваться программами - генераторами виртуальных структур, которые рано или поздно сочинят все структуры, разрешенные законами химии. Увы, такой исчерпывающий скрининг закончится очень и очень поздно, даже при использовании всех вычислительных ресурсов нашей планеты. Несмотря на явные недостатки ограниченно-тотального скрининга, его все же используют, и подчас не без успеха. Почему? Да потому что в создании новых лекарственных соединений четко различаются два этапа - открытие прототипа (базового соединения, lead compound) и его последующее совершенствование. Первый этап - обычно дело удачи, результат случайного наблюдения. Его нельзя запланировать, а можно только дожидаться. Скрининг позволяет поставить это ожидание на поток, механизировать везуху, по-ихнему – serendipity. Да, мало шансов таким путем обнаружить высокоактивное соединение: Однако, чем ниже требования к уровню активности, тем выше результативность поиска. Идя по такому пути, мы можем выявить совершенно неожиданные соединения, обладающие, пусть очень малой, но так нужной нам активностью. А их совершенствование - это уже следующий этап.
Надо сказать, что новейшие технологии на глазах меняют стратегию и методологию скрининга. И по скорости, и по надежности результатов серьезным конкурентом вычислительным методам при массовой оценке биологической активности становится ее прямое экспериментальное определение с помощью так называемых биочипов. C другой стороны, химики научились быстро создавать гигантские коллекции родственных по структуре соединений - так называемые комбинаторные библиотеки. Поиск в этих библиотеках активных соединений наиболее эффективен при разумном сочетании вычислительного и реального эксперимента.
Третье и последнее направление, которое мы здесь рассмотрим, - самое романтическое. Суть его - в формировании структуры виртуального лиганда непосредственно в контакте с местом его связывания на виртуальной молекуле белка-мишени. Происходит это путем многочисленных проб при постоянной отбраковке неудачных вариантов. Программа-конструктор располагает сформированной оператором библиотекой фрагментов, которые она использует как строительные элементы, подчиняясь законам структурной химии и любым заранее заданным ограничениям на соединение фрагментов и постоянно оптимизируя конформацию продукта. Обычно критерием отбора является так или иначе оцениваемая энергия белок-лигандного взаимодействия. При этом оператор может влиять на эволюцию выращиваемой молекулы, изменяя с помощью коэфициентов вклады отдельных типов взаимодействий - так, например, завышая "цену" водородного связывания мы поощрим отбор структур, в комплексах которых такое связывание имеет место.
Наиболее развитые программы-конструкторы, - например, модуль LeapFrog
в программном комплексе Sybyl
-позволяют ввести дополнительные критерии отбора, - к примеру, штрафные
очки за появление асимметрических центров, усложняющих грядущий химический
синтез. Применяются и другие ухищрения, в частности, возможность обмена
структурными элементами между параллельно выращиваемыми молекулами.
Давайте хотя бы на одном конкретном примере рассмотрим,
как "работают" ингибиторы ферментов. На рисунках изображена трехмерная
структура протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), задача
которой - расщепить исходно синтезируемый общий белок ВИЧ на отдельные
работоспособные белки. Если эту протеазу ингибировать - блокируется сборка
новых вирусных частиц. Нетрудно догадаться, насколько это важно для лечения
инфицированных людей.
"Разгрызаемая" полипептидная цепь проходит через центральную полость в молекуле протеазы. Если эта полость занята некоей объемистой молекулой, которая прочно к ней "прилипла", протеаза уже не сможет заняться своим черным делом, поскольку и субстрат, и ингибитор и соединение, в норме трансформируемое ферментом (субстрат) имеют один и тот же участок связывания. Биохимики называют это конкурентным ингибированием, эффективность которого зависит от соотношения между прочностью связывания ингибитора и субстрата.
С другой стороны, протеаза ВИЧ представляет собой агрегат из двух одинаковых половинок (субъединиц). Главный вклад в прочность такого агрегата вносит участок, где антипараллельно направленные цепи обеих половинок образуют так называемый складчатый листок, скрепленный сеткой водородных связей (в центре рисунка).
Если к одной или к обоим отдельным половинкам в области их будущего контакта "прилипнет" другая молекула, они не смогут склеиться друг с другом. Такой ингибитор не соперничает с субстратом, и потому его называют неконкурентным. Естественно, что он должен прилипать в положенном месте прочнее, чем нормально занимающая это место вторая субъединица протеазы.
Ну конечно же, это лишь один пример из многих возможных, но, думается, здесь хватит и его. Тем более, что обе описанные выше возможности реализованы, и кое-что уже используется в клиниках. |
Стратегия - вопрос тактики
В одной из повестей Дж. Олдриджа описаны два охотника-соперника. Один тщательно изучает повадки зверей и ставит считаные капканы у нор, водопоев и т.п. , другой - покрывает капканами всю доступную ему территорию. Можно ли однозначно выбрать из этих альтернативных методов оптимальный? Конечно - нет, поскольку оптимальность стратегии определяется множеством внешних факторов. Точно так же в общем случае нельзя отдать предпочтение скринингу или "выращиванию" как наиболее эффективному техническому средству при разработке новых биологически-активных соединений. Выбор между ними зависит и от структуры белка-мишени, и от стоимости программного обеспечения и услуг держателей коллекций образцов, и, наконец, от опыта, традиций и синтетических возможностей разработчиков. К тому же, разумны и компромиссные варианты, когда прототип ищут скринингом, а совершенствуют его, используя возможности программ-конструкторов.
К сему следует добавить, что скорость и результативность вычислительных методов, как всегда, в немалой степени определяется применяемыми алгоритмами. А они являются результатом компромисса между уровнем нашего понимания природы внутри- и межмолекулярных взаимодействий, адекватностью их математического описания и программистской техники, обеспечивающей решение проблемы в разумные сроки. Сказать, что этот компромисс всегда удовлетворителен, было бы явным преувеличением. Поэтому даже щепетильное выполнение всех вычислительных процедур вовсе не гарантирует достоверность полученных результатов. Этот не совсем приятный факт компенсируется лишь тем, что вычислительный эксперимент протекает намного быстрее чем реальный. Благодаря этому, исследователь, грубо говоря, получает в руки список из десяти потенциально активных соединений гораздо раньше, чем будет в состоянии иными путями предложить хотя бы одно. Если хотя бы пара веществ из такого списка действительно будет хоть сколько-нибудь активна - это замечательный успех!
Трудно, но можно или Можно, но трудно
Скажем, наконец, главное - вычислительные подходы сегодня уже прочно вошли в методический арсенал при разработке новых биологически-активных соединений и академической наукой, и фармацевтическими фирмами - разработчиками новых лекарств. Роль вычислительного эксперимента в обозримое время здесь возрастет необыкновенно, поскольку никаким иным образом невозможно "переварить" гигантский объем информации, который поставляется геномикой и протеомикой.
Достижения этих технологических потомков молекулярной биологии и химии белка позволяют поставить ранее немыслимые задачи перед разработчиками лекарственных соединений. Вот только немногие из них:
Наиболее эффективные антибиотики - это "оружие массового поражения". Их действие основано, как правило, на наиболее "грубых" различиях в устройстве микробов (прокариот) и жертв (эукариот). Знание особенностей генома отдельных паразитов является предпосылкой для создания прицельно действующих лекарств, тех самых, о которых мечтал сто лет назад великий Эрлих, называя их "волшебными пулями".
Создатели антипаразитарных средств постоянно сражаются с Природой, которая, пренебрегая нашими интересами, позволяет патогенным организмам приобретать устойчивость к самым изощренным средствам химиотерапии. Грипп, туберкулез, СПИД - это лишь малая часть списка болезней, быстро обновляющих свои защитные механизмы. В этом противостоянии "снаряда и брони" побеждает тот, кто быстрее перевооружается. Детальное понимание природы приобретенной устойчивости поможет предельно сократить время создания средств борьбы с устойчивыми штаммами паразитов, равно как и с ранее не встречавшимися инфекционными заболеваниями.
Известно много эффективных лекарственных соединений, механизм действия которых доселе неизвестен. Сейчас уже можно приблизиться к решению "обратной задачи" - не искать лиганд для известного белка, а определить белок-мишень, исходя из структуры избирательно связываемого им лиганда. Нужно ли говорить, насколько бы расширились бы наши знания о природе соответствующих заболеваний: Этот и многие другие подходы опираются на быстро совершенствующиеся технологии предсказания пространственной структуры белков, исходя лишь из знания их генов.
Чем не сюжет для фантаста: От вампиров (пришельцев, ЦРУ, изгоев - на
выбор) пошла эпидемия неведомого ранее заболевания. По изменениям протеома
выслежен возбудитель и определен его геном. В нем опознаны белки, специфические
для паразита, и рассчитана их пространственная структура. Путем скрининга
найдены вещества, избирательно связывающиеся с этими белками. Среди них
- "волшебная пуля". И "хэппи энд" - спасенная красотка в экстазе целует
компьютер, поскольку все эти чудеса тот сотворил без участия двуногих соперников.
